科學(xué)家成功克服人類(lèi)受體對(duì)豬腎的排斥難題，一枚豬腎在美國(guó)一位57歲腦死亡男性體內(nèi)存活長(zhǎng)達(dá)61天，刷新了轉(zhuǎn)基因豬器官在腦死亡患者體內(nèi)的存活時(shí)長(zhǎng)紀(jì)錄。

11月13日發(fā)表于《自然》的兩篇論文中，研究人員揭示了人類(lèi)免疫系統(tǒng)排斥移植器官的主要成因。他們認(rèn)為，這些發(fā)現(xiàn)有助于提升活人接受他人或動(dòng)物器官移植的預(yù)后效果。

美國(guó)馬里蘭大學(xué)醫(yī)學(xué)院臨床研究員Muhammad Mohiuddin表示：“在我看來(lái)，這是逆轉(zhuǎn)排斥反應(yīng)的首個(gè)實(shí)例?！彼?022年主導(dǎo)完成全球首例活人豬心臟移植手術(shù)。

過(guò)去3年里，十幾名活人接受了轉(zhuǎn)基因豬器官移植，涉及心臟、腎臟、肝臟及胸腺等。但多數(shù)器官最終因功能喪失或無(wú)法從免疫抑制治療中獲益而被移除，部分接受者在移植后不久離世。

此次移植中，除豬腎外，患者還接受了豬胸腺移植。豬胸腺能訓(xùn)練人體免疫系統(tǒng)將豬細(xì)胞識(shí)別為自身一部分。論文作者、美國(guó)紐約大學(xué)朗格尼移植研究所的Robert Montgomery指出，豬胸腺可能是延長(zhǎng)豬器官存活時(shí)間的關(guān)鍵因素。在以往非人靈長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中，與胸腺一起移植的腎臟存活率高于單獨(dú)移植的腎臟。

最近這次豬器官移植手術(shù)于2023年7月14日在紐約大學(xué)朗格尼醫(yī)學(xué)中心進(jìn)行。供體豬由美國(guó)弗吉尼亞州生物技術(shù)公司United Therapeutics旗下子公司Revivicor提供，其腎臟和胸腺均經(jīng)過(guò)基因改造，移除了GGAT1基因，以阻止細(xì)胞產(chǎn)生α - 半乳糖，因?yàn)樵诜侨遂`長(zhǎng)類(lèi)動(dòng)物移植手術(shù)中，α - 半乳糖會(huì)引發(fā)器官排斥反應(yīng)。

移植后，豬腎起初狀態(tài)良好并能產(chǎn)生尿液。然而，術(shù)后第33天，腎功能突然下降，活檢顯示器官遭受抗體排斥與破壞。研究團(tuán)隊(duì)置換了患者血漿，注射了類(lèi)固醇和名為pegcetacoplan的藥物，該藥物可防止免疫系統(tǒng)破壞豬細(xì)胞。但第49天的活檢又發(fā)現(xiàn)了不同類(lèi)型的排斥反應(yīng)，炎癥細(xì)胞已滲透到腎臟表面。使用破壞T細(xì)胞的免疫抑制劑治療后，器官排斥反應(yīng)得到控制，腎功能完全恢復(fù)。研究團(tuán)隊(duì)在第61天終止了試驗(yàn)。

移植后，研究團(tuán)隊(duì)分析了患者血液，以了解免疫系統(tǒng)在分子層面的反應(yīng)。結(jié)果顯示，豬腎臟中與排斥反應(yīng)相關(guān)的基因，如CXCL9、CXCL10和CXCL11的表達(dá)在排斥時(shí)增加，排斥停止后減少。第33天巨噬細(xì)胞和自然殺傷細(xì)胞（一種T細(xì)胞）水平顯著升高，這表明T細(xì)胞在排斥反應(yīng)中的作用比先前認(rèn)為的更重要。Mohiuddin指出，分析患者血液有助于臨床醫(yī)生早期識(shí)別并抑制排斥反應(yīng)。

Montgomery認(rèn)為，該案例為豬器官基因改造提供了重要參考。目前多數(shù)移植用豬器官來(lái)自至少經(jīng)過(guò)10次基因改造的供體豬，以降低排斥風(fēng)險(xiǎn)。但他強(qiáng)調(diào)，僅移除GGATI基因就足以防止器官排斥?，F(xiàn)在科學(xué)家能夠培育出這種改造豬，而多次改造的豬需通過(guò)克隆技術(shù)培育。

不過(guò)，Montgomery也承認(rèn)，經(jīng)最少基因編輯的豬器官的有效性，還需在腦死亡和活人身上進(jìn)一步驗(yàn)證。其團(tuán)隊(duì)正與United Therapeutics公司開(kāi)展臨床試驗(yàn)。此前，他們?cè)鴮⑦@樣編輯的一枚豬腎移植到活人體內(nèi)，但因患者患有心力衰竭，移植在兩個(gè)月內(nèi)失敗。

相關(guān)論文信息：

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09846-7

https://doi.org/10.1038/s41586-025-09847-6

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