最近，禮新醫(yī)藥和阿斯利康聯(lián)合宣布，雙方對GPRC5D抗體偶聯(lián)藥物進行靶向（ADC）LM-305全球開發(fā)與商業(yè)權益達成獨家許可協(xié)議。該項目是目前臨床前階段的潛在同類創(chuàng)新型ADC分子。

根據(jù)協(xié)議條款，阿斯利康將獲得LM-305的獨家全球研發(fā)和商業(yè)化許可。禮新醫(yī)藥可以獲得基于全球凈銷售額的5500萬美元首付和梯度銷售份額，包括最近的里程碑支付、5.45億美元的開發(fā)和商業(yè)里程碑支付。

據(jù)悉，LM-305是由抗GPRC5D單克隆抗體、蛋白酶可降解連接子和細胞毒素負載單甲基奧瑞他汀的新型GPRC5D靶向ADC，具有同類首創(chuàng)分子潛力。 E (MMAE) 構圖，是禮新醫(yī)藥基于獨家ADC平臺自主研發(fā)的第二款產(chǎn)品。GPRC5D目標也引起了業(yè)界的關注，因為LM-305的授權交易已經(jīng)完成。

1

GPRC5D和多發(fā)性骨髓瘤

多發(fā)性骨髓瘤（MM）它是僅次于非霍奇金淋巴瘤的第二大常見血液惡性腫瘤。它起源于骨髓造血組織的惡性漿細胞增殖，可破壞骨骼、免疫系統(tǒng)、腎臟和紅細胞的數(shù)量，一般導致廣泛的骨骼損傷、骨質減少和病理性骨折。MM通常發(fā)生在老年人中。隨著中國人口老齡化的日益嚴重，預計2024年MM患者人數(shù)將增加到16.72萬人，2030年將進一步增加到26.63萬人。

目前，系統(tǒng)治療主要用于MM治療，包括化療、放射治療、自體干細胞移植等。靶向治療主要包括蛋白酶抑制劑如沙利度胺、卡非佐米、抗CD38單抗和靶向BCMA的CAR-T細胞治療等。

雖然治療方法很多，但大多數(shù)MM患者在緩解后仍會復發(fā)。特別是對于BCMA低表達或陰性相關的復發(fā)病例，雖然目標BCMA的CAR-T細胞療法已經(jīng)被允許上市，但這類藥物的療效并不樂觀。因此，在MM領域找到新的治療目標已經(jīng)成為一個迫切的需求。

GPCR(G蛋白偶聯(lián)受體)是一種膜受體蛋白家族，在人體內(nèi)發(fā)揮著一系列重要作用。它傳遞各種信號，控制細胞生長、基因轉錄、翻譯后調(diào)節(jié)等生物反應，對炎癥、心血管疾病、腫瘤等疾病的發(fā)生和發(fā)展有重要影響。

GPRC5D是GPCR家族C組5成員D，屬于7次跨膜蛋白的孤兒受體。結果表明，GPRC5D在原代多發(fā)性骨髓瘤細胞表面表現(xiàn)較高，但在正常組織中僅限于毛囊區(qū)域。研究表明，GPRC5D在65%的多發(fā)性骨髓瘤患者中有50%以上的表達閥值，其表達水平與目標BCMA相對獨立。所以GPRC5D是MM治療的潛在目標。

GPCR結構和信號通路簡述

2

R&D靶向GPRC5D藥品的進展

目前GPRC5D已經(jīng)有了雙抗，ADC、CAR-T細胞、CAR-NK細胞等藥物方法。GPRC5D/CD3雙抗Talquetamabab比較領先（JNJ-RG6234，64407564，羅氏。

部分研究GPRC5D藥品

Talquetamab它是一種通用的T細胞跳轉雙特異性抗體，同時靶向GPRC5D和CD3。它可以治療復發(fā)/難治性多發(fā)性骨髓瘤，至少已經(jīng)接受過四線治療。強生在去年12月向FDA提交了上市申請，這是中國、美國和歐洲監(jiān)管機構頒發(fā)的突破性治療。

美國血液學會將于2022年（ASH）年會上公布的一項II期臨床數(shù)據(jù)顯示，每周接受0.4的中位5線治療復發(fā)或難治性MM患者。 mg/kg與0.8 mg在Talquetamab治療之后，ORR分別為74.1%和73.1%，中間位置減少時間。（DOR）超過9個月。預計今年下半年，Talquetamab將公布治療復發(fā)或難治性MM的進一步結果。

RG6234它是羅氏研制的靶向GPRC5D和CD3雙特異性抗體，具有獨特的雙特異性抗體結構，包括兩個蛋白域和一個蛋白域與靶點結合。RG6234的ORR在I期臨床試驗中達到71.4%，其中52.4%的患者得到了很好的緩解。

OriCAR-017CAR-T備選產(chǎn)品是基于原始生物自主創(chuàng)新的OriAb和OriCAR技術平臺開發(fā)的目標GPRC5D目標。OriCAR平臺具有加倍提高記憶免疫細胞擴增效率的優(yōu)點，能有效提高體內(nèi)CAR-T的抗腫瘤活性和持久性，能有效抑制腫瘤，防止復發(fā)。

在2022 在ASCO年會上，原生物公布了OriCAR-017醫(yī)治難治MM的I期臨床數(shù)據(jù)。療效方面，10例患者中位隨診時間為175天，ORR為10例。 100%，sCR(嚴格意義上的完全緩解) 為60%，VGPR(很好的部分緩解)是30%，PR(部分緩解)為10%。先前受到過 BCMA CAR-T 2例sCR病人在5里治療。、2例VGPR、1例PR。關于神經(jīng)毒性綜合征的不良反應，無劑量約束性毒性或嚴重不良事件報告，無免疫細胞治療。

BMS-986393目標GPRC5D是BMS開發(fā)的。 CAR-T細胞療法。在2022 BMS在ASH會議上公布了BMS-986393的I期數(shù)據(jù)。數(shù)據(jù)顯示，在14例可以評估初始臨床反應的患者中，有12例有反應，ORR達到86%，包括BCMA靶向治療和BCMA。 CAR-病人進行T細胞治療。所有劑量水平的中位DOR尚未達到，中位隨訪時間為4.0個月，目前仍有88%的患者在隨訪。在安全方面，65%的患者報告了3/4級與BMS-986393相關的突發(fā)不良反應，最常見的是中性粒細胞減少和血小板減少。

MCARH109這是一個紀念斯隆凱瑟琳中心（MSKCC）和Eureka一起 目標GPRC5D5D,Therapeutics聯(lián)合開發(fā) CAR-T細胞療法。MCARH109在體外研究中表現(xiàn)出良好的療效，同時在BCMA耐藥模型中也表現(xiàn)出良好的活性。

在I期臨床研究中，共評估了17例復發(fā)性難治性多發(fā)性骨髓瘤患者，這些患者在接受MCARH109治療之前已經(jīng)接受了4線治療。17名患者接受4種不同劑量的MCARH109治療:25名×106，50×106，150×106和450×106 CAR-T 細胞劑量。

資料表明，整個劑量組的ORR為71%，VGPR為59%，CR為35%。但在25-150×在106劑量組中，整體ORR為58%，VGPR為42%，CR為25%?？侽RR為70%，CR為60%，這些患者接受過BCMA靶向治療。整體ORR也是71%，VGPR是57%，CR是29%，這些病人沒有接受過BCMA靶向治療。另外，病人的最大耐受劑量是150。×106 CAR T細胞。

除了雙抗、CAR-除了T療法之外，先博生物還開發(fā)了雙靶向CAR-NK療法SNC112，靶向BCMA/GPRC5D。根據(jù)臨床前的數(shù)據(jù)，SNC112對腫瘤細胞的殺傷效果明顯優(yōu)于兩個單目CAR-NK產(chǎn)品，在BCMA抗原逃逸模型中，顯著優(yōu)于BCMA。 CAR-NK的抗腫瘤作用。所以SNC112很可能成為MM病人最好的新型通用細胞治療產(chǎn)品。

目前，GPRC5D作為一個新發(fā)現(xiàn)的目標，并沒有太多的布局公司，但其臨床實力不容小覷。隨著臨床實力的逐步突出，越來越多的企業(yè)進入其中。在MM治療領域，GPRC5D有望成為接力CD38、下一個熱門的BCMA靶點。

參考資料：

1. Joshua Li, et al. The Molecule Pages database. Nature. 2002.

2. https://www.jnj.com/janssen-presents-new-data-for-talquetamab-a-first-in-class-gprc5dxcd33-bispecific-antibody-suggesting-durable-responses-in-patients-with-heavily-pretreated-multiple-myeloma.

3. Janssen Presents New Data for Talquetamab, a First-in-Class D3GPRC5DxCD Bispecific Antibody, Suggesting Durable Responses in Patients with Heavily Pretreated Multiple Myeloma.

4. GPRC5D is a target for the immunotherapy of multiple myeloma with rationally designed CAR T cells DOI: 10.1126/scitranslmed.aau7746.

u200b

本文僅代表作者觀點，版權歸原創(chuàng)者所有，如需轉載請在文中注明來源及作者名字。

免責聲明：本文系轉載編輯文章，僅作分享之用。如分享內(nèi)容、圖片侵犯到您的版權或非授權發(fā)布，請及時與我們聯(lián)系進行審核處理或刪除，您可以發(fā)送材料至郵箱：service@tojoy.com