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轉(zhuǎn)自：醫(yī)學(xué)界

亞盛藥業(yè)奧雷巴替尼獲得第四屆醫(yī)療價(jià)值醫(yī)療泰山獎(jiǎng)——藥械突破獎(jiǎng)。奧雷巴替尼從臨床試驗(yàn)到獲準(zhǔn)上市進(jìn)入臨床治療，打破了耐藥治療的瓶頸，改變了許多慢性顆粒患者的命運(yùn)。

發(fā)文 |俞舜仁

這是一種深受全球?qū)＜谊P(guān)注的中國原研藥，連續(xù)五年當(dāng)選為美國血液學(xué)會(huì)。（ASH）年度口頭報(bào)告獲得美國食品藥品監(jiān)督管理局1項(xiàng)（FDA）審查快速通道資質(zhì)，美國FDA孤兒藥4項(xiàng)資質(zhì)，歐洲藥品管理局1項(xiàng)資質(zhì)，（EMA）中國國家藥品監(jiān)督管理局認(rèn)定的歐盟孤兒藥資格（NMPA）列入突破性治療許可和優(yōu)先審查，獲得無數(shù)的榮譽(yù)和認(rèn)可...

2021年11月，NMPA附條件允許奧雷巴替尼上市申請(qǐng)，基于兩項(xiàng)關(guān)鍵注冊(cè)II期臨床試驗(yàn)結(jié)果，可治療任何酪氨酸激酶抑制劑。（TKI）耐藥性，還伴有T315I突變的慢性髓細(xì)胞白血病(CML，又稱慢性粒細(xì)胞白血病，以下簡(jiǎn)稱慢性粒細(xì)胞) (-CP)或加快期（-AP）成年病人。它是中國第一個(gè)擁有全球best的國家。-in-第三代BCR-ABL抑制劑具有Class潛力，奧雷巴替尼為中國血液腫瘤患者增加了全新的抗癌尖刀，彌補(bǔ)了一代、二代BCR-ABL抑制劑治療耐藥后慢粒的治療空白。

為了深入了解奧雷巴替尼R&D的創(chuàng)作背景和未來探索方向，“醫(yī)學(xué)界”邀請(qǐng)了亞盛制藥董事長(zhǎng)、首席執(zhí)行官楊大俊博士分享。

填補(bǔ)臨床空白，實(shí)現(xiàn)中國“第一”

自公司成立以來，亞盛藥業(yè)一直致力于創(chuàng)新藥物的研發(fā)，堅(jiān)持突破臨床診療困境，致力于做具有醫(yī)療價(jià)值的事情。

慢性粒子，是一種常見的惡性程度較高的慢性白血病。FDA批準(zhǔn)了第一代BCR-ABL抑制劑伊馬替尼于2001年上市，從此開始了慢粒靶向治療的時(shí)代，改寫了慢?；颊叩脑\斷和治療模式。隨后，尼洛替尼、達(dá)沙替尼等第二代BCR-ABL抑制劑上市。但是，慢粒病人在使用靶向治療藥物時(shí)，總會(huì)面臨耐藥性的困難。13年前，也就是2010年，世界各地都缺乏有效的治療第一代和第二代藥物治療進(jìn)展的慢性顆?；颊叩姆椒?，尤其是T315I突變的患者，原來第二代藥物的治療效果有限。亞盛藥業(yè)選擇開發(fā)第三代藥品，即奧雷巴替尼，以滿足慢粒臨床治療的需要。

他說：“我們能堅(jiān)持下去，最重要的是基于臨床價(jià)值，而臨床價(jià)值表現(xiàn)在是否能滿足臨床需求。奧雷巴替尼的出現(xiàn)是中國第一個(gè)和唯一一個(gè)允許上市的第三代BCR-ABL抑制劑，意義重大。由于在中國原創(chuàng)、上市的新藥中，能做到同一領(lǐng)域第一或唯一的商品實(shí)際上還是很少的。在中國臨床研發(fā)中，我們最初的藥物開發(fā)選擇和堅(jiān)持，體現(xiàn)了我們填補(bǔ)臨床治療空白的初衷?！睏畲罂〔┦糠窒砹诵穆窔v程。

研究開發(fā)過程循序漸進(jìn)，

根據(jù)循證醫(yī)學(xué)的要求進(jìn)行探索

談到奧雷巴替尼的研發(fā)過程，楊大俊博士強(qiáng)調(diào)“嚴(yán)謹(jǐn)”二字。

“首先，在中國第一階段的臨床研究中，我們從1mg到2mg，再到5mg，逐步進(jìn)行。上坡最高劑量達(dá)到60mg，在劑量增加的過程中密切觀察患者的安全性。做了第一輪安全評(píng)估后，我們做了第二個(gè)劑量組。我們非常小心這個(gè)過程。

其次，I期臨床研究中包含了很多病人，對(duì)病人進(jìn)行了長(zhǎng)期的可靠性和療效觀察。我們納入了當(dāng)時(shí)標(biāo)準(zhǔn)治療失敗(第一代、第二代藥物耐藥性)的100多個(gè)慢性顆粒群體，說得通俗一點(diǎn)，就是一類被判死罪的患者。研究結(jié)果令人滿意。而且第一個(gè)進(jìn)入奧雷巴替尼臨床試驗(yàn)的患者在接受1mg劑量治療時(shí)受益，至今仍在服藥，已受益超過6年，這是非常罕見的。在最初的臨床研究中，我們納入了100多名患者，進(jìn)行了相當(dāng)大的臨床I期研究，對(duì)藥物的有效性和安全性進(jìn)行了全面評(píng)估。5年隨訪結(jié)果在去年ASH年會(huì)上公布，進(jìn)一步證實(shí)了奧雷巴替尼在長(zhǎng)期用藥中是安全有效的。

三是在有了一定的研究數(shù)據(jù)和掌握之后，我們才去美國推進(jìn)橋接臨床試驗(yàn)。

對(duì)一種藥物而言，前期研發(fā)探索的每一步都是摸著石頭過河，‘first-in-human“實(shí)驗(yàn)中存在許多不確定性和風(fēng)險(xiǎn)，因此我們對(duì)較大的樣本量劑量進(jìn)行了仔細(xì)、仔細(xì)的探索和療效觀察。”

令楊大俊博士高興的是，美國MD安德森癌癥中心曾主導(dǎo)或參與第一代至第三代BCR-ABL抑制劑的臨床研究。（MD Anderson Cancer Center）Hagop白血病系主任 作為奧雷巴替尼全球臨床試驗(yàn)的PI(主要研究人員)，Kantarjian博士。這樣就極大地鼓勵(lì)了亞盛藥業(yè)團(tuán)隊(duì)。根據(jù)奧雷巴替尼在中國完成的臨床數(shù)據(jù)，美國FDA也很快獲得了奧雷巴替尼直接進(jìn)行臨床Ib期試驗(yàn)的許可，可以治療TKI耐藥性慢性顆粒病。這項(xiàng)海外臨床研究的數(shù)據(jù)在去年的ASH年會(huì)上首次以口頭報(bào)告的形式發(fā)布。數(shù)據(jù)顯示，該品種在費(fèi)城難治性慢粒和染色體陽性。（Ph ）白血病是急性淋巴細(xì)胞（ALL）病人具有良好的療效和安全性，并有潛力成為第三代TKI asciminib耐藥性患者的ponatinib或變構(gòu)STAMP抑制劑的救治方案。

打破耐藥性治療的瓶頸，讓慢粒病人重生

從臨床試驗(yàn)到獲準(zhǔn)上市，奧雷巴替尼進(jìn)入臨床治療，確切地改變了許多慢粒病患者的命運(yùn)。楊大俊博士說:“我記得20歲以后，一名患者被診斷為慢性顆粒。伊馬替尼治療后，他有耐藥性。10年來，他發(fā)現(xiàn)T315I突變，面臨著“無藥可醫(yī)”的困境。幸運(yùn)的是，患者在北京大學(xué)人民醫(yī)院找到了江倩教授，并參加了奧雷巴替尼臨床試驗(yàn)。經(jīng)過3-6個(gè)月的治療，骨髓癌細(xì)胞被清除，病情明顯改善?！?/p>

這個(gè)病人的網(wǎng)名是“木頭”，意思是“我希望有一天我能迎來屬于自己的春天，就像一棵大樹，風(fēng)雨過后春天還在發(fā)芽?！蹦绢^接受奧雷巴替尼治療的故事和經(jīng)驗(yàn)分享，對(duì)于很多醫(yī)患來說都是非常感人的。對(duì)于楊大俊博士本人來說，這是他堅(jiān)持制作創(chuàng)新藥物的動(dòng)力。

“與此同時(shí)，美國也有幾個(gè)慢性顆粒患者。在第一代和第二代靶向藥物耗盡后，即使是海外第三代藥物ponatinib也已經(jīng)耐藥，入團(tuán)實(shí)驗(yàn)接受奧雷巴替尼治療，取得了令人滿意的療效。

同樣，臨床醫(yī)生也對(duì)這種可以填補(bǔ)臨床治療空白的新藥感興趣和認(rèn)可。在真實(shí)的臨床情況下，很多醫(yī)生提到奧雷巴替尼將來可以應(yīng)用到ALL中，讓患者受益。"

期待在國內(nèi)外上市，進(jìn)一步擴(kuò)大受益群體

據(jù)亞盛制藥2022年年報(bào)顯示，奧雷巴替尼僅上市一年就實(shí)現(xiàn)了近2億元的銷售收入。此外，奧雷巴替尼還被列入2022年國家醫(yī)療保險(xiǎn)目錄?！斑@是我們?nèi)ツ旯ぷ鞯囊淮罅咙c(diǎn)。我們非常感謝國家醫(yī)療保險(xiǎn)局對(duì)奧雷巴替尼等地方創(chuàng)新藥物的支持，并以更合理的價(jià)格納入醫(yī)療保險(xiǎn)目錄，從而實(shí)現(xiàn)了患者、醫(yī)療保險(xiǎn)和公司的“雙贏”?！?/p>

楊大俊博士指出，關(guān)于奧雷巴替尼未來的研發(fā)計(jì)劃，“首先，我們啟動(dòng)了臨床試驗(yàn)，并在去年提交了上市申請(qǐng)，并被列為優(yōu)先評(píng)估，無論第一代和第二代耐藥是否有突變。目前，我們正在等待NMPA的批準(zhǔn)上市。

其次，我們還在中國申請(qǐng)ALL臨床試驗(yàn)，等待藥品評(píng)估中心（CDE）審核批準(zhǔn)，希望能盡早開始臨床試驗(yàn)，進(jìn)一步擴(kuò)大適應(yīng)癥，讓更多的病人受益。

三是在美國臨床研究中發(fā)現(xiàn)，奧雷巴替尼對(duì)第三代BCR-ABL抑制劑ponatinib耐藥患者也有相當(dāng)大的療效。所以，我們也在與FDA進(jìn)一步溝通，希望能盡快在美國和世界范圍內(nèi)上市。

堅(jiān)持開發(fā)創(chuàng)新藥物，實(shí)現(xiàn)臨床價(jià)值

自2009年成立以來，亞盛藥業(yè)已進(jìn)入第14個(gè)年頭，我們最初的目標(biāo)是制造全球原創(chuàng)研究創(chuàng)新藥物。事實(shí)上，在早期，我們?nèi)匀幻媾R著很大的挑戰(zhàn)。特別是在2015年之前，整個(gè)監(jiān)管機(jī)制和金融市場(chǎng)對(duì)創(chuàng)新藥物的研發(fā)并不特別支持。所以，我們?cè)谶@一背景下進(jìn)行創(chuàng)新藥物的研發(fā)和堅(jiān)持，實(shí)際上是非常困難的。亞盛藥業(yè)除了上市品種奧雷巴替尼外，還擁有豐富的產(chǎn)品管道，特別是在細(xì)胞壞死通道調(diào)控方面，全球正在進(jìn)行4種原創(chuàng)藥物的臨床試驗(yàn)。舉例來說，我們的BCL-2抑制劑APG-2575，其臨床研發(fā)進(jìn)程位居世界前兩。通過不懈的努力和堅(jiān)持，我們希望最終推向市場(chǎng)的藥品能夠真正讓臨床上無藥可醫(yī)的患者受益，體現(xiàn)我們的臨床價(jià)值?！?/p>

未來幾年，亞盛制藥將積極推進(jìn)中國和美國管道類型的臨床試驗(yàn)，特別是注冊(cè)臨床試驗(yàn)的推進(jìn)，幫助原藥物上市，促進(jìn)藥物商業(yè)化。公司可以長(zhǎng)期、優(yōu)質(zhì)、穩(wěn)定地發(fā)展，同時(shí)惠及更多中國和全球癌癥患者。

*注意：截至2023年4月14日

責(zé)編：凌 駿

編輯：鄭華菊

本文僅代表作者觀點(diǎn)，版權(quán)歸原創(chuàng)者所有，如需轉(zhuǎn)載請(qǐng)?jiān)谖闹凶⒚鱽碓醇白髡呙帧?/p>

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