近日，一家名為Atomic AI的創(chuàng)業(yè)公司完成了3500萬美元A輪融資，該公司通過 AI預(yù)測(cè) RNA 三維結(jié)構(gòu)來開發(fā)靶向 RNA 的藥物，而該技術(shù)平臺(tái)源自2022年8月發(fā)表的一篇 Science 論文。

2021年7月16日，AlphaFold2橫空出世，技驚四座，它僅根據(jù)蛋白質(zhì)的氨基酸序列就能以前所未有的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè)其三維結(jié)構(gòu)。DeepMind團(tuán)隊(duì)還在Nature 期刊發(fā)表論文，公布了 AlphaFold2 的開源代碼，并介紹了該系統(tǒng)的完整方法論【1】。

僅僅一年之后，DeepMind 宣布，AlphaFold 已經(jīng)預(yù)測(cè)出全球幾乎所有已知蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。AlphaFold 的出現(xiàn)讓預(yù)測(cè)復(fù)雜蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)變得無比簡(jiǎn)單，有望徹底改變藥物研發(fā)格局。

AlphaFold 的勝利宣告

一直以來，蛋白質(zhì)都是藥物研發(fā)的絕對(duì)重點(diǎn)，到目前為止，人類幾乎所有的藥物都是針對(duì)700多種與疾病相關(guān)的蛋白質(zhì)。

而近年來，RNA 藥物的出現(xiàn)，例如 siRNA、ASO，以及 mRNA 藥物，顛覆了傳統(tǒng)藥物研發(fā)邏輯。而且，相比寥寥數(shù)百種蛋白質(zhì)藥物靶點(diǎn)，RNA 可以說是一片藍(lán)海，以 RNA 為靶點(diǎn)，將會(huì)極大地?cái)U(kuò)展藥物靶點(diǎn)選擇，新藥研發(fā)開辟了廣闊天地。

我們常說“結(jié)構(gòu)決定功能”，以蛋白質(zhì)為靶點(diǎn)藥物研發(fā)離不開對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的解析，對(duì)于蛋白質(zhì)靶點(diǎn)而言，可以通過X射線衍射、冷凍電鏡等實(shí)驗(yàn)方法解析結(jié)構(gòu)，如今又可以借助AI的力量實(shí)現(xiàn)批量結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)。

而對(duì)于 RNA 靶點(diǎn)而言，目前缺乏對(duì)其三維結(jié)構(gòu)的準(zhǔn)確解析，這極大地限制了靶向 RNA 藥物的研發(fā)。那么，我們可否像 AlphaFold2 一樣，借助 AI 的力量，實(shí)現(xiàn)對(duì) RNA 三維結(jié)構(gòu)的預(yù)測(cè)呢？

2022年8月26日，斯坦福大學(xué)計(jì)算科學(xué)系Ron O.Dror教授和生物化學(xué)系 Rhiju Das 教授等人在 Science期刊發(fā)表了題為：Geometric deep learning of RNA structure 的研究論文，該論文還被選為當(dāng)期封面論文。

該研究利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)開發(fā)了一種新型 RNA 三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型——ARES，能夠以前所未有的準(zhǔn)確度預(yù)測(cè) RNA 的三維結(jié)構(gòu)，為以 RNA 為靶點(diǎn)的藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)。更重要的是，該模型只需要極少量已知結(jié)構(gòu)進(jìn)行學(xué)習(xí)和訓(xùn)練，即可準(zhǔn)確預(yù)側(cè)結(jié)構(gòu)，這使得該模型可用于預(yù)測(cè)那些最難通過實(shí)驗(yàn)確定結(jié)構(gòu)的分子類型。

確定生物大分子的三維結(jié)構(gòu)，是現(xiàn)代生物學(xué)和醫(yī)學(xué)發(fā)現(xiàn)中的最大難題之一?？蒲芯蛪蚝涂萍脊窘?jīng)常需要花費(fèi)數(shù)百萬美元來確定分子結(jié)構(gòu)，而這些努力卻并不容易獲得成功。

蛋白質(zhì)是執(zhí)行各種生命活動(dòng)的分子機(jī)器，為了執(zhí)行它們的功能，蛋白質(zhì)通常會(huì)與其他蛋白質(zhì)結(jié)合，如果我們知道這一對(duì)蛋白質(zhì)與某種疾病相關(guān)，并且知道它們相互作用的三維結(jié)構(gòu)，就可以嘗試開發(fā)藥物靶向它們之間的相互作用。

RNA 分子像蛋白質(zhì)一樣，也會(huì)折疊成明確的三維結(jié)構(gòu)，以執(zhí)行廣泛的細(xì)胞功能。了解這些結(jié)構(gòu)對(duì)于理解 RNA 的功能機(jī)制、設(shè)計(jì)合成 RNA 以及開發(fā) RNA 靶向藥物具有極其重要的意義。

然而，我們對(duì) RNA 結(jié)構(gòu)的了解遠(yuǎn)遠(yuǎn)落后于對(duì)蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的了解，轉(zhuǎn)錄為 RNA 的人類基因組是編碼蛋白質(zhì)的人類基因組的30倍，但解析的 RNA 機(jī)構(gòu)數(shù)量不足蛋白質(zhì)的1%，這還沒計(jì)入 AlphaFold2 預(yù)測(cè)的蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)。

因此，預(yù)測(cè) RNA 的三維結(jié)構(gòu)具有重要意義。

在這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)利用機(jī)器學(xué)習(xí)技術(shù)，開發(fā)了一種新型 RNA 三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)模型——ARES（Atomic Rotationally Equivariant Scorer）。該模型通過從少量數(shù)據(jù)中進(jìn)行的有效學(xué)習(xí)，克服了標(biāo)準(zhǔn)深度神經(jīng)網(wǎng)絡(luò)的主要限制，只需輸入 RNA 分子的原子坐標(biāo)，無需其特定的空間信息，通過調(diào)整參數(shù)，ARES 能夠了解每個(gè)原子的功能和空間排列、識(shí)別堿基配對(duì)規(guī)則、RNA 螺旋最佳幾何形狀，從而預(yù)測(cè) RNA 三維空間結(jié)構(gòu)。

更重要的是，基于深度學(xué)習(xí)的方法通常都需要大量數(shù)據(jù)進(jìn)行訓(xùn)練，而ARES 模型可以在訓(xùn)練數(shù)據(jù)很少的情況下就能實(shí)現(xiàn)成功預(yù)測(cè)，在該研究中就僅僅使用了18種已知的 RNA 結(jié)構(gòu)進(jìn)行訓(xùn)練，產(chǎn)生了遠(yuǎn)超傳統(tǒng)方法的最佳預(yù)測(cè)結(jié)果。

ARES 模型的出現(xiàn)，為靶向 RNA 的藥物研發(fā)帶來了一個(gè)強(qiáng)大且便利的工具，研究團(tuán)隊(duì)創(chuàng)立了一家名為Atomic AI 的公司，由該論文的第一作者Raphael Townshend 博士出任 CEO。

成立之初，Atomic AI獲得了由 8VC 領(lǐng)投的700萬美元的種子輪融資，近日，該公司完成了3500萬美元的A輪融資，此輪融資由 Playground Global 領(lǐng)投，此輪投資人還有加州大學(xué)伯克利分校教授、Arc Institute 聯(lián)合創(chuàng)始人Patrick Hsu（他曾是張鋒的第一屆研究生）。

Atomic AI 開發(fā)了改進(jìn)版的 AI 驅(qū)動(dòng)的 RNA 三維結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)平臺(tái)——PARSE，將機(jī)器學(xué)習(xí)基礎(chǔ)模型與大規(guī)模濕實(shí)驗(yàn)相結(jié)合，以前所未有的速度和準(zhǔn)確性預(yù)測(cè) RNA 結(jié)構(gòu)，從而設(shè)計(jì)出靶向 RNA 的小分子藥物和基于 RNA 的藥物，以治療當(dāng)前無法治愈的疾病。

加州大學(xué)圣地亞哥分校的Gene Yeo教授是著名 RNA 生物學(xué)家、AtomicAI 公司顧問，他表示，RNA 在疾病驅(qū)動(dòng)中發(fā)揮關(guān)鍵作用，但目前的技術(shù)缺乏 RNA 結(jié)構(gòu)建模能力，而這是開發(fā) RNA 靶向藥物的所必須的。Atomic AI 創(chuàng)造了一個(gè)復(fù)雜的集成 AI 引擎，這將改變 RNA 藥物的發(fā)現(xiàn)和開發(fā)。

Atomic AI 公司 CEO Raphael Townshend 博士表示，人類基因組中2%的序列會(huì)編碼蛋白質(zhì)，而80%以上的序列會(huì)轉(zhuǎn)錄為 RNA，但我們對(duì) RNA 的研究和了解遠(yuǎn)遠(yuǎn)不及 DNA 和蛋白質(zhì)。團(tuán)隊(duì)之前在 Science發(fā)表的論文代表了在 RNA 結(jié)構(gòu)預(yù)測(cè)領(lǐng)域的新突破，而現(xiàn)在Atomic AI 已經(jīng)生成了大量 RNA 結(jié)構(gòu)數(shù)據(jù)，預(yù)測(cè)的速度和準(zhǔn)確性已經(jīng)得到顯著提高。Atomic AI已經(jīng)將關(guān)注方向縮小到了某些因蛋白質(zhì)病理性過度產(chǎn)生導(dǎo)致的癌癥，以及神經(jīng)退行性疾病。

在蛋白質(zhì)領(lǐng)域，人們已經(jīng)摘走了所有“低垂的果實(shí)”，而現(xiàn)在，一個(gè)全新的領(lǐng)域出現(xiàn)了，Raphael Townshend博士如是說。

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